El 30 de mayo de 1498, Cristóbal Colón inicia su viaje con una flota de ocho navíos partiendo del puerto de Sanlúcar hacia el sur para evitar a una armada francesa que lo esperaba. Así llegó a las islas Canarias el 19 de junio, donde consiguió más embarcaciones. Desde allí envió seis embarcaciones a La Española y él partió el 21 de junio hacia Cabo Verde, islas ubicadas al oeste de África, para de ahí cruzar el Atlántico intentando llegar a alguna región de las Indias que no fuera una isla.
Sin embargo, el marino Alonso Pérez avistó una isla a la que Colón bautizó como la isla de Trinidad (actual Trinidad y Tobago), la cual rodearon explorando a zona entre el 4 y 12 de agosto hasta llegar al delta del río Orinoco. Por la gran cantidad de agua dulce, dedujo que llegaba, por fin, a Tierra Firme (denominación en los tiempos coloniales a las tierras continentales por conquistar). En una isla del golfo de Paria encontró algunas perlas y tuvo la ocasión de probar una bebida alcohólica hecha a base de maíz, producto que no existía en Europa. Colón le puso el nombre de Asunción, pero al año siguiente Pedro Alonso Niño la rebautizaron como Margarita. Posteriormente, Alonso de Ojeda, aludiendo a que Américo Vespucio recordara los palafitos de estas tierras comparándolos con los de Venecia, le puso el nombre a este golfo como Venezziola (hoy Venezuela).
De regreso a La Española, Colón se entera que un grupo de españoles al mando de Francisco Roldán se había rebelado contra su hermano Bartolomé debido a que no encontraron las riquezas que les habían prometido, además se quejaban de la mala administración de los hermanos alegando que La Española no generaba ganancias a la Corona sino gastos. En agosto de 1500 llegó a la isla el juez Francisco de Bobadilla enviado por los Reyes Católicos. Así, Bobadilla tomó el poder y encarceló a los Colón y los envió a España, donde la reina Isabel los libera pero quitándoles los derechos otorgados sobre las tierras descubiertas.