El 25 de setiembre de 1493, Colón parte de Cádiz hacia las Islas Canarias y de ahí hacia América el 13 de octubre. Llega a las costas del Caribe descubriendo varias islas de las Antillas Menores, una de las cuales fue bautizada como San Juan Bautista porque unos indios que habían rescatado anteriormente de un ataque de otros indios saltaron al agua y corrieron hacia la costa (posteriormente, Ponce de León nombraría como Puerto Rico al puerto principal de la isla mencionada, usándose ese nombre para toda la isla).
En La Española, tras el ataque de Coanabo al fuerte Navidad, funda la ciudad de La Isabela, en honor a la reina. Allí se construye la fortaleza de Santo Tomás, la cual también fue atacada pero su defensa fue exitosa. Alonso de Ojeda, navegante y explorador castellano, logró capturar a Coanabo y lo llevó ante Colón, quien ordena llevarlo ante los Reyes Católicos, sin embargo, el barco se hunde y el cacique muere.
El 14 y 15de setiembre de 1494, Colón observa un eclipse lunar en La Española. Posteriormente, compararía las horas de comienzo y fon de este suceso con las observaciones en Europa y concluirá que, efectivamente, la Tierra es redonda, como lo predecían los cálculos de Ptolomeo, geógrafo y astrónomo griego del siglo II. También decidió construir la ciudad de Concepción de la Vega, cuyo objetivo era iniciar la extracción de oro de la zona.
En una flota de dos embarcaciones, la Niña y la India (primer barco europeo construido en América), Cristóbal Colón parte de La Española rumbo a Cádiz el 10 de marzo de 1496 dejando a su hermano Bartolomé como gobernador de la isla. En junio del año siguiente, los Reyes Católicos confirman los títulos y privilegios del genovés acordados en la Capitulación de Santa Fe.
