La Corona Española había dispuesto que la ciudad de Palos de la Frontera debía proporcionar dos carabelas, pero, como sabemos, el genovés logró conseguir tres. El navegante y cartógrafo Juan de la Cosa le ofreció ser parte de la expedición y puso a disposición una embarcación: la Santa María. Como Cristóbal Colón era un desconocido en la mencionada ciudad, le fue muy difícil convencer a marineros que quieran acompañarlos en su aventura; por ello, los frailes de La Rábida lo presentan ante Martín Alonso Pinzón, un líder navegante y explorador, quien, junto a sus hermanos (Francisco y Vicente), se enlista en la empresa colombina. Los Pinzón hacen una campaña propagandística en favor de Colón, logrando convencer a los hermanos Pedro y Alonso Niño (dueños de la Niña), y a Cristóbal Quintero (dueño de la Pinta), entre otros personajes.
Las tres carabelas partieron del puerto de Palos el 3 de agosto de 1492 hacia las Islas Canarias, archipiélago español en el mar africano, donde cargaron sus provisiones. El 6 de setiembre desembarcaron hacia el oeste por el océano Atlántico. El 10 de octubre Colón tuvo que calmar a los marineros, quienes se estaban quejando porque la comida se pudría y que el olor los hacía dormir en la cubierta, diciéndoles que su intención era llegar a las Indias y que las aves que divisaban indicaban que estaban cerca de llegar. El 12 de octubre, Rodrigo de la Triana, desde la Pinta, asegura haber visto tierra. Llegaron a una isla habitada por el pueblo taíno llamada Guanahaní, una de las islas del archipiélago que hoy forman Las Bahamas (aunque no se tiene certeza de cuál de las islas se trata). Colón la bautizó con el nombre de San Salvador.
Los taínos se quedaron sorprendidos ante estos hombres blancos, con pelo en la cara, armas de metal, enormes embarcaciones, etc., incluso creyeron que venían del cielo. Los europeos también se impresionaron al ver a los indios, sobre todo por las pequeñas piezas de oro que estos lucían. La travesía continuó y la expedición fue descubriendo nuevas islas y bautizándolas: Santa María de la Concepción, Fernandina e Isabela (las dos últimas les pusieron nombre en honor a los Reyes Católicos).
Llegan a una isla a la que Colón bautizó como Isla Juana en honor al heredero de la Corona Española (actualmente Cuba). El 21 de noviembre, Martín Alonso Pinzón se separa y descubre una isla a nombrada como Santiago (Jamaica) tras pasar por la isla denominada por los aborígenes como Babeque. Colón, por su parte, llegó hasta una gran isla, a la que llamó La Española (República Dominicana y Haití), en la que la Santa María encalla en un banco de arena por descuido de los marinos en la Nochebuena de 1942. Con la ayuda del cacique Guacanagri y utilizando los restos de la nave principal de la expedición, se construye Villa Navidad, un asentamiento destinado a la defensa militar del lugar debido al constante asedio de otro grupo de taínos al mando del cacique Coanabo.
Tras amistarse con Pinzón, Cristóbal Colón parte de regreso a España el 15 de enero de 1493. Una tempestad separó ambas naves el 14 de febrero, por lo que Pinzón, al mando de la Pinta, llegó a Bayona (noroeste de España) a finales de ese mes, de donde desembarcó hacia Palos; mientras que Colón llegó a Las Azoras, unas islas pertenecientes a Portugal, donde fue arrestado y puesto en libertad tan solo para que otra tormenta lo llevara hasta Lisboa, la capital de dicho país. Ahí tuvo una entrevista con el rey Juan II. Así, La Niña llegaría a Palos el 15 de marzo, el mismo día en el que Pinzón llegase en la otra carabela, quien moriría el 31 del mismo año una sífilis contraída en el viaje. El encuentro con los Reyes Católicos fue en Barcelona, donde el almirante llevó seis de los diez nativos que había llevado de las tierras descubiertas, además de papagayos, máscaras, cinturones de oro, etc. Allí explicó su llegada, por la ruta hacia el oeste, a lo que él creía que eran las Indias.
Los Reyes Católicos y el papa Alejandro VI realizaron negociaciones de las que surgieron las denominadas “Bulas Alejandrinas”, las cuales básicamente consistían en excomulgar a quienes viajen a las Indias por la ruta descubierta por Colón sin pedir autorización a los reyes de España, esto a cambio de realizar la evangelización en los nuevos territorios. Además, estos aprueban e impulsan un segundo viaje de expedición mientras se vive una tensión política con Portugal, cuyo rey había aprobado la toma de posesión de las islas descubiertas por el genovés.