Colón quería demostrarle al mundo que los descubrimientos que hizo en sus viajes anteriores valían la pena. Por su parte, la Corona Española tenía la urgencia de ampliar sus dominios ya que Portugal había llegado a la India bordeando África por el sur en una expedición al mando de Vasco da Gama, el objetivo era adelantarse a ellos.
A su vez, se había firmado el Tratado de Tordesillas con Portugal, en el que se estipulaba que habría una línea divisoria a 370 leguas de las islas de Cabo Verde, así como la no intervención en las islas descubiertas por las expediciones colombinas por parte de Portugal, asimismo, los españoles harían lo mismo con respecto a las expediciones portuguesas a través del sur de África por la ruta del cabo de Buena Esperanza. De este modo, la necesidad de ambos (Colón y la Corona Española) los llevó a organizar un cuarto viaje, aunque se le prohibió desembarcar La Española.
El 3 de abril de 1509, la tripulación del genovés partió de Sevilla hacia Cádiz para terminar de preparar la flota, la cual constaba de cuatro embarcaciones. El 9 de mayo partieron hacia las islas Canarias y el 25 del mismo mes partieron hacia el oeste por el Atlántico. El 29 de junio llegó a La Española, donde no lo dejaron desembarcar a pesar de decirles que se acercaba un huracán. Por ello, tuvieron que pasar la noche en una bahía al sur de la isla. Sin embargo, la prohibición seguía y tuvo que retirarse hacia Santiago (Jamaica) para abastecerse y después a Juana (Cuba) para seguir hacia el suroeste hacia lugares aún no explorados. Llegaron a Honduras y encontraron unos mercaderes que les ofrecieron cacao. Siguieron por la costa hacia el sur.
De esta manera llegaron a Panamá, donde encontraron un canal del cual pensaron que podía llevarlos más lejos, pero encontraron su fin de manera abrupta. Los indios le dijeron que, si seguían una ruta de nueve días a pie a través de las montañas, llegarían a otro océano. Colón inició la ruta, pero no la terminó para no arriesgar a sus hombres y, además, porque él buscaba rutas marinas. De ese modo, Colón se privó de ser el descubridor, también, del océano Pacífico.
Bordeando la costa hacia el sur, se dio cuenta que llegaba a territorios parecidos a los que había explorado en su tercer viaje (Venezuela), sin embargo, como le habían dicho que por ahí no había ningún paso marino hacia otro océano (Colón pensaba que estaba en un lugar cercano al estrecho de Malaca, en el sur de Asia), decidió regresar a Veraguas (donde fundó la aldea Santa María de Belén) porque los indios le dijeron que ahí había oro. Si bien pudo, en un principio, entablar amistad con los guaymis, tuvieron roces al tratar de cristianizar y hacerse de sus riquezas, por lo que tuvieron enfrentamientos que llevó a los europeos huir del lugar y emprender el camino de vuelta.
Los barcos estaban afectados por los teredos, un molusco que se alimenta de madera, y empezaban a hundirse, por lo que tuvieron que sacar el agua del interior con baldes ya que los ayudantes que reparaban las naves habían muerto en las contiendas contra los guaymis. Pudieron llegar a Jaimaica, donde Diego Méndez con algunos hombres se ofrece a ir en canoa hasta La Española para pedir ayuda. Colón se queda con un grupo, entre ellos los hermanos Francisco y Diego de Porras, quienes cometieron abusos contra los indios y trató de ponerlos contra Colón, por lo que estos no traían. Sin embargo, Colón sabía que iba a 29 de febrero de 1504 habría un eclipse lunar, y les dijo que, si no seguían trayendo comida, los dioses se enojaron; cuando vieron dicho, volvieron a ayudarlos. Quienes apoyaron a Colón ganaron el enfrentamiento contra los partidarios de los Porras. Diego Colón venció en duelo a Francisco de Porras y le perdonó la vida. Así concluyó el motín.
El 19 de junio recién llegó una carabela enviada por Diego Méndez. El genovés y sus tripulantes no pudieron partir inmediatamente porque hubo 88 día de tormentas y era imposible navegar en esas aguas tan hondas. Cuando por fin pudo hacerlo, bautizó a esa zona como Cabo Gracias a Dios, ya que pronunció lo siguiente: “Gracias a Dios que al fin salimos de estas honduras” (aquí el origen del nombre del país). De los 110 sobrevivientes, 38 hombres decidieron quedarse en La Española y el resto regresó con Colón a España. El 7 de noviembre llegan a Sanlúcar y de ahí viajaron a Sevilla.